door: Dr. Ossewaarde-van Norel
Dit proefschrift onderzoekt macula-oedeem (ME) bij uveïtis, met name de diagnosevorming door middel van beeldvorming en legt nadruk op (zijn voorkomen bij) oculaire sarcoïdose. ME is een conditie die gekenmerkt wordt door vochtophoping in het centrale deel van het netvlies, de gele vlek, waarmee het scherptezicht wordt verkregen. ME is een van de belangrijkste complicaties bij oogontstekingen, genaamd uveïtis, en kan tot definitief visusverlies leiden.
Hoofdstuk 1 geeft een algemene introductie over de prevalentie en risicofactoren van het ontwikkelen van ME bij uveïtis en vat de pathofysiologie samen. Ondanks nieuwe behandelstrategieën is ME nog steeds een groot probleem bij uveïtis en kan resulteren in blindheid en/of slechtziendheid in tenminste 1 oog bij 35% van alle uveïtispatienten. De twee beeldvormingstechnieken fluoresceïne angiografie (FA) en optische coherentie tomografie (OCT) worden beschreven. In het verleden was de FA de gouden standaard om ME vast te stellen. Bovendien kunnen alle andere aspecten van een actieve uveïtis worden gezien, zoals vasculitis en papillitis. In de jaren negentig werd de time-domain OCT geintroduceerd met het grote voordeel dat het niet-invasief is en kwantitatieve informatie geeft. Een belangrijke verbetering van de resolutie en de beeldopnamesnelheid ontstond met de introductie van de spectral domain OCT (SD-OCT). Microcysten werden ontdekt en ook kan de integriteit van de overgang van de binnen- naar de buitensegmenten van de fotoreceptoren (IS/OS-lijn) met SD-OCT worden beoordeeld. Recent onderzoek over de pathofysiologie van ME liet zien dat de afbraak van de bloedretina barriere bij uveïtis niet een statisch verschijnsel is, maar dynamisch. Naast de afbraak van de tight junctions blijkt ook een versterkt transport transcellulair op te treden. ME ontstaat a.g.v. waterophoping in de interstitiële ruimte of binnen in de celllen. Extracellulair oedeem is het gevolg van zwelling van de Müllercellen. De relatie tussen ME en visus is niet eenvoudig en hangt van vele factoren af, zoals de mate en de duur van het ME. Visus en microperimetrie zijn de belangrijkste methoden om het visueel functioneren van een patient met ME te evalueren. In het laatste deel van de introductie worden systemische en oculaire sarcoïdose geïntroduceerd. Sarcoïdose-gerelateerde uveïtis komt geregeld voor in Nederland en vormt 7-11% van alle uveïtiden en wordt frequent gecompliceerd door ME en epiretinale membranen. Het diagnostische traject voor systemische en oculaire sarcoïdose als ook de beperkingen worden samengevat. De diagnose oculaire sarcoïdose is geregeld lastig te stellen en screening van uveïtispatienten op sarcoïdose omvat bloedbepalingen en beeldvorming van de longen. Soluble Il-2 receptor en angiotensin converting enzyme worden geïntroduceerd als markers voor systemische sarcoïdose.
Hoofdstuk 2 beschrijft de beeldvormingsmethoden die nuttig zijn voor diagnose en follow-up van voor inflammatoir ME. FA geeft de mogelijkheid om ME a.g.v. uveïtisaktiviteit te onderscheiden van ME in een rustig oog, wat om verschillende behandelingen vraagt. Alhoewel verschillende graderingssystemen bestaan om de ernstig van ME vast te stellen, blijft FA een kwalitatief onderzoek. De OCT biedt een niet-invasieve manier van beeldvorming en kan worden gebruikt voor het monitoren van activiteit tijdens behandeling. Benadrukt wordt dat verschillende OCT-systemen niet gemakkelijk met elkaar te vergelijken zijn door verschillen in de definitie van de buitenste retinabegrenzing. De OCT heeft het mogelijk gemaakt om ME te onderscheiden in een diffuus type, een cystoïd type, de aanwezigheid van subretinaal vocht en ME a.g.v. vitreoretinale adhesies. De integriteit van de IS/OS-lijn is van prognostisch belang voor de gezichtsscherpte. Een epiretinale membraan is gemakkelijk herkenbaar op de OCT en blijkt een negatief voorspellende factor van de resultaten van medicamenteuze behandeling te zijn. FA en OCT zijn complementaire onderzoeken, omdat fluoresceïne lekkage, als teken van een verstoorde bloed retina barrière, andere informatie verschaft dan de anatomische veranderingen zoals retinale verdikking wat op OCT wordt gezien. Voor de diagnosevorming van uveïtis en bepaling van de ernst van de ontstekingsaktiviteit, FA is de eerste keuze. Voor het monitoren is de OCT geschikt en wordt aanbevolen.
Hoofdstuk 3 onderzoekt het effect en het belang van een frequent gevonden fenomeen van een subfoveale sereuze netvliesloslating (SRD) bij 98 uveïtispatiënten met ME. De 37 patiënten met ME en een SRD hadden een kortere duur van de uveïtis en van het ME dan de 61 patiënten met ME zonder SRD. Alhoewel de totale retinale dikte groter was in de ME met SRD groep, was de neuroretinale dikte in beide groepen gelijk. In het begin was de gezichtsscherpte slechter in de groep van ME met SRD, maar de prognose was gunstig: de groep van ME met SRD verbeterde zelfs beter dan de patiënten zonder SRD en beide groepen hadden gelijke uitkomsten wat betreft gezichtsscherpte en totale retinadikte. Ongeveer 80% van de SRDs was na 3 maanden follow-up verdwenen. We concluderen dat SRD in de vroege stadia van ME en uveïtis ontwikkelt en dat het goed reageert op medische behandeling.
Hoofdstuk 4 vergelijkt het nut, de overeenkomsten en de discrepanties van FA en OCT bij uveïtispatienten met ME. We beschrijven een studie van 112 uveïtisogen (van 78 patiënten) die ME hadden en gelijktijdig time-domain OCT (TD-OCT) en FA ondergingen. Vergelijking van de FA en OCT beelden liet zien dat bijna de helft van de patiënten discrepante bevindingen had. Overeenkomstige bevindingen op FA en OCT werden gevonden in geval van forsere fluoresceïne lekkage en een grotere centrale retinadikte op OCT. In 30% van de ogen werd een milde fluoresceïne lekkage gevonden maar geen retinale verdikking of retinale cystes op OCT. De helft van de 14 birdshotpatienten had deze discrepantie. We speculeren dat in een dunne retina een retinale verdikking niet gemakkelijk herkend wordt. OCT liet ME zien in 15% van de ogen zonder fluoresceïne-lekkage op FA. Deze vorm van discrepantie zagen we vaak bij inactieve uveïtis en kwam ook vaker voor bij jongere patiënten met een intermediaire uveïtis. Mogelijke verklaringen zijn dat dit type oedeem intracellulair gelokaliseerd is of dat het oedeem achtergebleven, opgehoopte vloeistof is nadat de uveïtis tot rust is gekeerd en dat aktieve lekkage gestopt was. We benadrukken het belang van het doen van beide onderzoeken, omdat ze verschillende aspecten van het inflammatoire ME laten zien: FA dat de maculaire vasculatuur en de integriteit van de bloed-retina barrière laat zien en OCT de anatomische aanwezigheid van of veranderingen a.g.v. het intra- of subretinale vocht.
Hoofdstuk 5 vat de huidige behandelmogelijkheden voor inflammatoir ME samen. De effecten van niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie (NSAID’s), lokaal of systemisch toegediend, vielen tegen w.b. hun effect op het inflammatoire ME. Lokale of systemische corticosteroïden worden aanbevolen in het begin van het ME, vanwege het snelle effect, maar langdurig gebruik is onaantrekkelijk i.v.m. ernstige bijwerkingen. Immunomodulerende medicijnen worden gegeven als steroïdsparende medicatie: methotrexaat, ciclosporine, azathioprine en mycofenolaat mofetil worden geregeld gebruikt. Interferonen worden niet vaak gebruikt vanwege ernstige bijwerkingen als depressie. In ernstige gevallen kan anti-TNF medicatie voorgeschreven worden. Intravitreale steroïdimplantaten zijn effectief en m.n. het afbreekbare dexamethasonimplantaat is nuttig, maar een verhoogde oogdruk kan optreden. Intravitreaal toedienen van een anti-VEGF middel kan (tijdelijk) effectief zijn bij inflammatoir ME mits de ontsteking onder controle is. Bij geselecteerde patiënten kan een pars plana vitrectomie nuttig zijn. We stellen een behandelingsalgoritme voor waarin we suggereren om te starten met peri-oculaire steroïd injecties (m.n. bij de patiënten met een unilateraal ME) en als dit onvoldoende is of in geval van bilateraliteit, zijn immunomodulerende medicijnen aan te bevelen. Wanneer de ontsteking onder controle is, maar het ME persisteert, kan de pompfunctie van het retinale pigmentblad worden gestimuleerd door orale acetazolamide of somatostatine analoog.
Hoofdstuk 6 betreft een reviewartikel over perifere multifocale chorioretinitis (PMC). PMC is een chronische, bilaterale uveïtis met vitritis en multipele uitgeponste laesies in de retinale periferie met afwezigheid van centrale chorioretinale laesies. Slechts 8 artikelen voldeden aan de diagnostische criteria van PMC met in totaal 85 patiënten. Dit type uveïtis treft m.n. oudere vrouwen en bij bijna de helft van de patiënten werd sarcoïdose gevonden. ME was bij 60% van de patiënten aanwezig, glaucoom bij 27% en een epiretinale membraan bij 21%. Peri-oculaire of systemische steroïden waren de eerste keuze behandelingen en minder dan een vijfde gebruikte immunosuppressieve medicatie (methotrexaat of ciclosporine). De beste therapeutische benadering van PMC is nog niet duidelijk. De gemiddelde gezichtsscherpte van het beste oog was 0.46 en van
166
Samenvatting en conclusies
het slechtste oog 0.29, wat een redelijk beperkte visuele uitkomst suggereert in het licht van andere uveïtisentiteiten.
Hoofdstuk 7 laat de lange termijn prognose van 69 patiënten met PMC zien, die het Universitair Medisch Centrum Utrecht consulteerden. De associatie met sarcoïdose was gevonden bij 39%. Dit is waarschijnlijk een onderschatting, omdat slechts 26% van de patiënten een CT-scan van de thorax had ondergaan, wat gevoeliger is dan een röntgenfoto van de thorax. We vonden geen verschillen in klinische manifestaties en/of complicaties tussen de patiënten met en zonder sarcoïdose. Bovendien was de gezichtsscherpte gelijk in beide groepen. Een hoge cumulatieve incidentie van ME van 81% werd gevonden en een prevalentie van glaucoom van 35%, wat hoger is dan in de totale uveïtispopulatie. Sterkte van deze studie is dat alleen patiënten met een follow-up duur van tenminste 5 jaar zijn geïncludeerd. Bovendien melden we een nieuwe karakteristiek van PMC, te weten papillitis, wat 95% van de patiënten had doorgemaakt, en wat in 25% van de patiënten tot opticus atrofie heeft geleid. Ondanks de vele medicamenteuze en chirurgische interventies, had ongeveer 70% van de ogen een gezichtsscherpte van tenminste 0.5 na 10 jaar follow-up. Onze studie laat zien dat de resultaten gunstiger kunnen zijn dan in de literatuur gerapporteerd was.
Hoofdstuk 8 onderzoekt het nut van bepaling van twee biomarkers voor sarcoïdose in oogvocht. De diagnose oculaire sarcoïdose is moeilijk te stellen en het komt frequent voor dat een uveïtis suspect wordt bevonden voor sarcoïdose, maar niet kan worden aangetoond. Soluble interleukine-2 receptor (sIL-2R) en angiotensin-converting enzyme (ACE) zijn 2 markers die voor de follow-up van systemische sarcoïdose patienten wordt gebruikt, maar een lage diagnostische sensitiviteit en specificiteit hebben in geval van een uveïtis. We beschrijven de metingen van sIL-2R en ACE in het voorste oogkamervocht en serum van 27 sarcoïdosepatiënten. De resultaten werden vergeleken met 20 controles met infectieuze uveïtis en 17 niet-inflammatoire cataractcontroles. Alhoewel verhoogde intra-oculaire concentraties van ACE en sIL-2R werden gevonden in sarcoïdosepatiënten vergeleken met de niet-inflammatoire controles, bestond een grote overlap tussen de sarcoïdose-gerelateerde uveïtis en de controles met infectieuze uveïtis. De mediane ACEconcentratie in het voorste oogkamervocht in de onbehandelde patienten was hoger in oculaire sarcoïdose dan in infectieuze uveïtis. De ratio tussen voorste oogkamervocht en serum was niet specifiek en daarom niet nuttig voor de diagnose van oculaire sarcoïdose. We concluderen dat metingen van ACE en sIL-2R in voorste oogkamervocht bij patiënten met uveïtis geen sensitieve methode is om oculaire sarcoïdose te diagnostiseren.
