door: Dr. Haasnoot
Dit proefschrift gaat over uveitis (oogontsteking) die ongeveer in 30% van de gevallen van kinderen met juveniele idiopathische artritis (JIA, jeugdreuma) voorkomt. JIA is een gewrichtsontsteking die op kinderleeftijd ontstaat en waaraan 16-150 per 100.000 kinderen lijden. Het typische van uveitis bij JIA is dat de ontsteking zich voordoet in het anterieure (voorste) deel van het oog en het asymptomatisch begint. Echter wanneer er niet tijdig wordt behandeld, kunnen deze kinderen te maken krijgen met permanent verlies van hun visus (gezichtsvermogen). Om deze reden worden kinderen met JIA door de oogarts gescreend op uveitis.
Kinderen met JIA-geassocieerde uveitis worden regelmatig behandeld met immuunmodulerende medicijnen die nare bijwerkingen hebben (bijvoorbeeld Prednison). We weten dat JIA en uveitis auto-immuunaandoeningen zijn, waarbij verschillende factoren van het immuunsysteem, maar ook invloeden van buitenaf, een rol lijken te spelen. Het exacte ziektemechanisme is helaas nog niet volledig bekend en kennis hiervan is noodzakelijk om nieuwe behandelingsstrategieën en wellicht zelfs nieuwe medicijnen te kunnen ontwikkelen.
In hoofdstuk 1 van dit proefschrift leggen we uit wat er op dit moment bekend is over de kenmerken, het beloop, de behandeling en het ziektemechanisme van JIA-geassocieerde uveitis. Wanneer kinderen met JIA uveitis ontwikkelen, gebeurt dit in de meeste gevallen (>90%) binnen 4 jaar nadat de diagnose JIA door de kinderreumatoloog gesteld is. De afgelopen jaren zijn er verschillende aanknopingspunten gevonden die uveitis bij kinderen met JIA kunnen voorspellen; zo weten we bijvoorbeeld dat kinderen die voor en tijdens hun 7e levensjaar JIA hebben ontwikkeld, meer kans hebben op uveitis dan kinderen die na hun 7e levensjaar JIA kregen. Op basis van deze voorspellers worden kinderen met JIA 1 tot 4 keer per jaar tot hun 18e verjaardag oogheelkundig gecontroleerd. Ondanks de verschillende voorspellers en controles, blijft het een uitdaging om uveitis bij kinderen met JIA tijdig te ontdekken. Daarentegen worden veel kinderen met JIA die nooit uveitis zullen ontwikkelen onnodig door de oogarts onderzocht. Dit is onwenselijk, omdat het oogheelkundig onderzoek door veel kinderen als belastend wordt ervaren.
We weten ook dat JIA en uveitis auto-immuun ziektes zijn, en specifieke afweercellen (Thelper 1 en T-helper 17 cellen) een rol spelen in het ziektemechanisme. De exacte werking hiervan is nog onbekend. In het voorste oogkamervocht kunnen we afweercellen en eiwitten bestuderen, zodat we het ziektemechanisme van uveitis beter kunnen begrijpen. Er zijn recent grote genetische studies bij JIA-patiënten gedaan waarbij specifieke loci (plekken in het DNA) zijn ontdekt, die een rol lijken te spelen bij het ontstaan van JIA. Zulke genetische studies zijn nog niet gedaan voor JIA-geassocieerde uveitis. Het zou interessant zijn om het DNA van JIA-patiënten met en zonder uveitis met elkaar te vergelijken met een genetische studie waarbij het hele genoom wordt bestudeerd (een GWAS). Tevens zijn er studies gedaan naar de kwaliteit van leven en de prognose van uveitis gedurende de kinderleeftijd. Echter, we weten niet hoe het de patiënten op volwassen leeftijd vergaat.
Er is dus vraag naar klinische, genetische en moleculaire factoren (biomarkers) die het ontstaan van uveitis bij JIA-patiënten kunnen voorspellen en het ziektemechanisme beter doen begrijpen. Daarnaast zijn er studies nodig die de kwaliteit van leven en prognose van patiënten met JIA-uveitis op volwassen leeftijd uiteenzetten. Om bovenstaande redenen bestudeerden we in dit proefschrift het voorste oogkamervocht, het DNA, ontstekingsparameters in het bloed en klinische factoren van patiënten met JIAgeassocieerde uveitis en hebben we de prognose en kwaliteit van leven van jongvolwassenen met JIA-geassocieerde uveitis onderzocht.
Klinische voorspellers voor het ontstaan van uveitis in JIA
In hoofdstuk 2 was ons doel om ontstekingsparameters in het bloed te vinden die het ontwikkelen van uveitis bij kinderen met JIA kunnen voorspellen. In dit retrospectieve onderzoek hebben we de klinische gegevens van 147 JIA-patiënten met en 211 JIA-patiënten zonder uveitis bestudeerd. Eén van de bevindingen was dat de bezinking (BSE, bezinkingssnelheid erytrocyten) op het moment van het ontstaan van JIA hoger was bij patiënten met uveitis, dan bij patiënten zonder uveitis. De bezinkingswaarde is vaak verhoogd bij diverse auto-immuunziekten. Een tweede bevinding was dat het ontstaan van JIA op een jongere leeftijd, en de aanwezigheid van anti-nucleaire antistoffen (ANAs) de kans op het ontstaan van uveitis bij JIA-patiënten vergrootten. Deze laatste voorspellers werden ook al in eerdere wetenschappelijke onderzoeken aangetoond. Om de nieuwgevonden factor, bezinking, in de praktijk te kunnen toepassen, hebben we alle gevonden voorspellers samengenomen en het risico op het ontstaan van uveitis in verschillende situaties in een grafiek weergegeven (zie Figuur 1 in hoofdstuk 2).
We kunnen concluderen dat een verhoogde bezinkingswaarde op het moment van het ontstaan van JIA, het ontwikkelen van uveitis in de toekomst kan voorspellen. Omdat de bezinking standaard bij kinderen met JIA gemeten wordt zodra ze bij de kinderreumatoloog komen, kunnen we deze voorspeller eenvoudig gebruiken in de dagelijkse praktijk.
Erfelijke factoren in JIA-geassocieerde uveitis
In hoofdstuk 3 hebben we een genoombrede associatiestudie (GWAS) gedaan, waarbij we genetische variaties in het hele genoom (DNA) hebben bestudeerd en vergeleken tussen 192 JIA-patiënten met uveitis en 330 JIA-patiënten zonder uveitis. Het DNA was afkomstig van patiënten uit Nederland, Duitsland, België en Zwitserland. We hebben ontdekt dat een specifiek aminozuur-motief (bouwstenen voor eiwitten) significant vaker voorkomt bij patiënten met uveitis. Het gaat hier om het YST-motief in het gen dat codeert voor het HLADR eiwit. HLA-genen spelen een belangrijke rol in de communicatie van het afweersysteem. Het YST-motief bevindt zich op het eiwit-bindende deel van HLA-DR. Met een computermodel hebben we getest of het YST-motief van invloed is op het binden van eiwitten (peptiden). Uit deze test is gebleken dat HLA-DR met het YST-motief eiwitten anders bindt dan HLA-DR zonder dit uveitis motief – met mogelijke gevolgen voor het ziekte mechanisme.
Interessant is dat de associatie met het YST-motief alleen bij vrouwen werd gevonden. Alle vrouwen met uveitis, met uitzondering van één vrouw, hadden het YST-motief (zie tabel 1 in hoofdstuk 7). De enige vrouw die het YST-motief niet had, bleek een andere vorm van uveitis te hebben dan de karakteristieke asymptomatische uveitis anterior, zoals we dit bij JIA zien.
Hiermee concluderen we dat het YST-motief in HLA-DR, vaker voorkomt bij vrouwen met JIA en uveitis dan bij vrouwen met JIA zonder uveitis. De binding van eiwitten aan het HLA-DR eiwit bleek afhankelijk te zijn van het YST-motief. Eiwit presentatie door HLA-DR zou een belangrijke rol kunnen spelen bij het ziektemechanisme van uveitis bij JIA.
De analyse van oogvocht bij kinderen met uveitis
Om het ziektemechanisme van JIA-geassocieerde uveitis beter te kunnen begrijpen, hebben we in hoofdstuk 4 voorste oogkamervocht bestudeerd. We vergeleken 51 mediatoren in het voorste oogkamervocht van kinderen met verschillende vormen van uveitis. Van 73 kinderen konden we tijdens een voor klinische doeleinden geplande operatie of diagnostische voorste oogkamer punctie oogvocht afnemen. Van deze 73 kinderen was bij 21 kinderen JIAgeassocieerde uveitis vastgesteld en hadden 15 kinderen eenzelfde chronische anterieure uveitis maar zonder JIA. Daarnaast hadden 29 kinderen intermediaire of posterieure uveitis (midden- of achterin het oog) en hadden 8 kinderen geen uveitis.
Eén van de mediatoren, interleukine-29 (IL-29)/interferon-λ1 (IFNλ1), bleek in significant lagere concentraties aanwezig te zijn bij JIA-geassocieerde uveitis in vergelijking met andere vormen van uveitis en kinderen zonder uveitis. Met behulp van IL-29/IFNλ1 kon JIAgeassocieerde uveitis erg goed onderscheiden worden van intermediaire en posterieure uveitis en redelijk goed van chronische anterieure uveitis zonder JIA. We hebben een profiel gemaakt waarin we behalve IL-29/IFNλ1, ook andere mediatoren in het voorste oogkamervocht hebben meegenomen (Figuur 3 in hoofdstuk 4). Uit dit profiel is gebleken dat JIA-geassocieerde uveitis andere kenmerken heeft dan uveitis intermediaire en posterieure uveitis, maar vrij veel overeenkomsten heeft met chronische anterieure uveitis zonder JIA. We hebben ook serum (bloed) van de patiënten geanalyseerd, maar hierin hebben we IL-29/IFNλ1 niet kunnen detecteren.
We kunnen concluderen dat IL-29/IFNλ1 in een lagere concentratie voorkomt in de ogen van patiënten met JIA-geassocieerde uveitis, wat erop kan duiden dat deze factor een rol speelt in het ziektemechanismek.
Kwaliteit van leven bij volwassenen met JIA
Bij patiënten met JIA die inmiddels volwassen geworden waren, hebben we drie verschillende vragenlijsten over de kwaliteit van leven afgenomen. In hoofdstuk 5 vergeleken we de uitkomsten hiervan tussen JIA-patiënten met (31 patiënten) en zonder uveitis (51 patiënten). De uveitis-patiënten, waarvan het merendeel volgens de huidige criteria* een ‘goede visus’ had, bleken toch lager te scoren op de visus-gerelateerde kwaliteit van leven vragenlijst. De algemene kwaliteit van leven verschilde niet tussen patiënten met en zonder uveitis. Wel bleek dat het gebruik van immuun-modulerende medicijnen, de algemene kwaliteit van leven bij alle JIA-patiënten negatief beïnvloedde.
We kunnen concluderen dat de visus-gerelateerde kwaliteit van leven lager was bij volwassen JIA-patiënten met uveitis dan bij JIA-patiënten zonder uveitis. Tussen deze groepen was de algemene kwaliteit van leven gelijk. Wel werd de algemene kwaliteit van leven negatief beïnvloed door het gebruik van immuun-modulerende medicatie bij alle JIApatiënten.
De prognose van JIA-geassocieerde uveitis op volwassen leeftijd
In hoofdstuk 6 beschreven we hoe het gaat met patiënten met JIA-geassocieerde uveitis zodra zij volwassen zijn geworden. We bestudeerden de ziekteactiviteit, complicaties en de visus van 67 jongvolwassenen. We hebben in deze analyses patiënten die voor en na 1990 uveitis ontwikkelden met elkaar vergeleken. Deze vergelijking hebben we gemaakt, omdat er in de jaren 90 het nieuwe effectieve medicijn Methotrexaat (MTX) voor JIA-geassocieerde uveitis op de markt kwam. Daarbij werden enkele jaren later ook de ‘Biologicals’ (zoals Adalimumab) voor de behandeling van JIA-geassocieerde uveitis toegepast.
*De criteria voor visusverlies van de world health organization (WHO) en van de internationale uveitis werkgroep.
We vonden dat de binoculaire visus (kijken met twee ogen) eigenlijk erg goed was, maar dat ongeveer 30% van de patiënten op volwassen leeftijd een ernstig verlaagde visus had aan één oog. De visus leek iets beter te zijn voor patiënten die uveitis na 1990 hadden ontwikkeld, in vergelijking met patiënten die uveitis voor 1990 hadden ontwikkeld, echter dit verschil konden wij niet statistisch aantonen. Veel patiënten werden op volwassen leeftijd nog behandeld (medicatie en operaties) en in de helft van de gevallen was de ontsteking nog actief. Patiënten gebruikten significant vaker immuun-modulerende medicatie als hun uveitis na 1990 ontstaan was.
Dus de binoculaire visus van jongvolwassenen met JIA-geassocieerde uveitis is vrij goed, maar ongeveer 1/3 van de patiënten had één slechtziend of blind oog ontwikkeld. Ook had een groot deel van de patiënten nog te maken met ziekteactiviteit of waren er medicatie of operaties nodig om hun ‘kinderziekte’ op volwassen leeftijd te behandelen.
